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胱氨酸调控戊糖磷酸途径依赖和二硫化物胁迫癌细胞的代谢重编程

来源:制作整理 | 作者:大红花 | 阅读:次 | 更新时间:2021-03-17 19:35

葡萄糖诱导剂

葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡:胱氨酸调节磷酸戊糖途径依赖性和二硫键应激的代谢重编程,使其高度依赖于某些特定的营养素,例如葡萄糖和谷氨酰胺[1]。在癌细胞中,葡萄糖代谢途径包括糖酵解,磷酸戊糖途径(PPP)和三羧酸循环。葡萄糖最著名的功能是通过糖酵解(Warburg效应)提供ATP [2]。磷酸戊糖途径和三羧酸循环途径也可以提供合成生物大分子的前体。癌细胞代谢重编程的标志之一是上调葡萄糖转运蛋白GLUT,特别是GLUT1和GLUT3的表达[3]。

半胱氨酸是一种非常重要的氨基酸。除参与蛋白质合成外,它还是细胞内谷胱甘肽(GSH)合成的限速前体,从而影响细胞氧化还原稳态。半胱氨酸本身处于还原状态并且在体外不稳定。两个半胱氨酸很容易被氧化形成含有二硫键的胱氨酸[4]。大多数癌细胞主要通过胱氨酸转运蛋白系统Xc-(由催化亚基SLC7A11和伴侣亚基SLC3A2组成)吸收细胞外胱氨酸,胱氨酸在细胞中被还原为半胱氨酸供体细胞用途[4]。近年来,已知胱氨酸转运蛋白SLC7A11通过摄取胱氨酸(同时排出谷氨酸钠)来促进谷胱甘肽合成并抑制铁坏死(自然细胞生物学丨甘博伊/李伟合作小组揭示了铁死亡在抑制肿瘤中的重要性) )[5]。然而,最近的有趣发现是,与葡萄糖对铁坏死的抑制作用相反,在葡萄糖饥饿的条件下,高SLC7A11表达促进细胞死亡,使其依赖于高浓度的葡萄糖供应[6]。对于SLC7A11的双刃剑,其具体机理还有待研究。

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2020年3月30日,MD安德森癌症中心的博伊·坎(Boyi Kan)的研究小组及其合作者发表了一篇文章,介绍了胱氨酸转运蛋白对戊糖磷酸途径依赖性和二硫键应激的调控,揭示了自然细胞生物学中癌症的可靶向代谢脆弱性。已经发现SLC7A11介导的胱氨酸的摄取将为具有高SLC7A11表达的癌细胞付出巨大的代价,这需要大量还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH。细胞摄取的胱氨酸由于其溶解度低而具有潜在毒性,这迫使高SLC7A11癌细胞迅速将胱氨酸基团还原为更易溶解的半胱氨酸,但此过程会消耗细胞中大量的NADPH,并使这些细胞高度依赖磷酸戊糖途径(PPP)。限制向高SLC7A11癌细胞供应葡萄糖会导致胱氨酸和其他二硫化物在细胞中大量积聚,氧化还原系统的破坏和细胞快速死亡,而采取防止二硫化物积聚的措施可以防止细胞死亡。进一步的研究表明,葡萄糖转运蛋白(GLUT)抑制剂选择性杀死高SLC7A11癌细胞并抑制其生长。这项研究确定了SLC7A11相关胱氨酸代谢与PPP之间的耦合关系,并揭示了伴随的代谢脆弱性,可用于治疗SLC7A11高表达的癌症。

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首先,研究人员进行了非目标代谢组学分析。不出所料,SLC7A11过表达增加了细胞内半胱氨酸的水平,但降低了细胞内谷氨酸和谷氨酸衍生的代谢产物的水平(例如α-酮戊二酸)(图1a,b)。出乎意料的是,最明显的代谢产物之一是PPP代谢产物6-磷酸-葡萄糖酸盐(6PG)(图1a,b)。其他PPP代谢产物和与6PG相关的代谢产物葡萄糖酸盐也有所增加(图1b)。随后的碳13(13C)或氘(2H)标记的葡萄糖同位素示踪实验也进一步证实SLC7A11的高表达导致细胞内戊糖磷酸途径的流量增加和NADPH增加,也就是说,葡萄糖代谢途径转移至戊糖磷酸途径。根据TCGA的生物合成分析和不同癌细胞的Western印迹实验,还表明SLC7A11基因在人类癌症中的表达与戊糖磷酸途径基因(G6PD,PGD,TKT,TALDO1等)显着正相关(图6)。 1c),包括肺癌,肾癌和肝癌等。此外,具有SLC7A11和PPP基因表达高的癌症的预后较差。

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图1:a,比空载(EV)高表达SLC7A11的肾细胞癌786-O细胞的代谢组学分析。 b。与EV相比,过表达SLC7A11的786-O细胞中的PPP代谢中间体显着增加。 c,TCGA分析SLC7A11与PPP基因呈显着正相关。

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