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葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1的诱导剂及其应用(图)

来源:制作整理 | 作者:大红花 | 阅读:次 | 更新时间:2021-03-17 19:28

一类葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1的诱导剂及其应用的制造方法与工艺

本发明属于医疗技术领域,具体涉及一种葡糖醛酸转移酶UGT1A1的诱导剂及其应用。

背景技术:

胆红素是体内卟啉铁化合物的主要代谢产物。它不溶于水,很难被肾脏排泄。体内过度积累会导致大脑和神经系统不可逆转的损害。当肝葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1的功能正常时,胆红素在肝细胞UGT1A1酶的作用下与葡糖醛酸结合,转化为水溶性结合胆红素,并由肾脏排泄。遗传因素或后天因素均可导致UGT1A1酶活性降低,从而影响胆红素的代谢清除率并触发临床高胆红素血症。吉尔伯特(GS)综合征和Crigler-Najjar(CNS)综合征的发病机理是由UGTA1酶活性不足引起的基因因素,导致血清未结合的胆红素增加。可以看出,UGT1A1活性的差异在高胆红素血症的发病机制中起着关键作用,UGT1A1酶诱导剂的产生对于高胆红素血症的治疗非常重要。

UGT1A1酶不仅可以通过代谢去除内源毒素,还可以促进多种外源底物的代谢和排毒。 CPT-11是喜树碱的结构衍生物。它通过抑制细胞中拓扑异构酶I的活性来抑制癌细胞的生长,从而达到治疗肿瘤的效果。目前,单独或组合使用CPT-11已成为转移性结直肠癌的一线治疗。同时,该药物对多种实体瘤具有良好的疗效[Lancet。 2000; 355:1041- 7.]。尽管CPT-11已取得令人满意的临床结果,但由其引起的严重不良反应已成为不可避免的问题。 CPT-11的副作用主要包括:腹泻和中性粒细胞减少症[。临床药理学与治疗学.2002; 72:265-7 5.欧洲癌症杂志.2010; 46:1856-6 5.]。根据文献报道,CPT-11的这种剂量依赖性毒性与其活性代谢产物SN-38在人体中的积累有关。其中,主要的两相药物代谢酶UGT1A1负责将SN-38转换为无毒成分SN-38G。它的活性与其毒性密切相关。据报道,UGT1A1 * 28和UGT1A1 * 6这两种基因型会显着降低酶的活性。多项临床研究已证实,UGT1A1酶的这两种基因型与CPT-11引起的毒性在统计学上相关[药物基因组学杂志,2002年; 2:43- 7.药物代谢和处置。 2009; 37:272- 6.]。最新的研究结果还表明,增加肠中UGT1A1酶的活性可以显着降低CPT-11引起的毒性[美国国家科学院院刊。 2013; 110:19143- 8.]。它还为探索减少CPT-11副作用提供了新思路。因此,开发一种安全有效的UGT1A1酶诱导剂以减少CPT-11引起的毒副作用是至关重要的。

技术实现要素:

本发明的目的是提供一种新型的葡糖醛酸转移酶UGT1A1诱导剂及其应用,其可以显着提高UGT1A1的表达和活性,然后用于治疗高胆红素血症或减轻毒性和引起的毒副作用。通过抗肿瘤药物,例如CPT-11。

本发明提供了一种新型的葡糖醛酸酰基转移酶UGT1A1的诱导剂,特别是4',7-二羟基-3'-异戊二烯基异黄酮及其乙酰化衍生物,其一般结构式如下所示:

其中:R 1、 R2是-Ac或-H。

应用一种葡糖醛酸转移酶UGT1A1的诱导剂,可显着诱导UGT1A1酶的表达和活性上调,从而增加人体对胆红素的代谢清除率并减少其毒性反应。

一种类型的葡糖醛酸转移酶UGT1A1的诱导剂的应用。这种诱导剂可通过在人的肠和肝系统中诱导UGT1A1酶来加速CPT-11水解产物SN38的代谢清除,从而防止或减缓SN38产生的毒性副作用。

包含葡糖醛酸转移酶UGT1A1诱导剂的一类药物。这类药物可以多种剂型使用,例如普通片剂,缓释片葡萄糖诱导剂,肠溶片,胶囊剂,滴丸剂葡萄糖诱导剂,注射剂和其他剂型。

本发明的UGT1A1强力诱导剂的应用,其可以诱导UGT1A1酶的表达以增强肝脏胆红素的代谢,从而减慢或消除由胆红素在体内积累引起的高胆红素。充血。可见这些药物可以治疗UGT1A1活性不足引起的吉尔伯特综合征和克利格勒-纳杰尔综合征。